Лечение при отравлении ивермектином

Ивермектин – представитель группы макроциклических лактонов (макролидов), широко используемых для лечения паразитарных заболеваний у животных. В данную группу также входят такие препараты как селамектин, моксидектин, мильбемицин дорамектин и некоторых другие.

Ивермектин получают при ферментации грибов Streptomyces avermitilis, для собак и кошек он выпускается в виде таблеток и ушных растворов (только кошки). У собак и кошек ивермектин лицензирован в США для предотвращения дирофиляриоза у собак и кошек, а также для лечения отодектоза и анкилостомоза у кошек. Ивермектин также используется для лечения саркоптоза, хейлетиелеза, демодекоза и некоторых нематод желудочно-кишечного тракта. Инъекционные формы выпускаются только для сельскохозяйственных животных.

Собаки.

У большинства собак, ивермектин обладает достаточно широким терапевтическим окном и только при дозировке 2,5 мг/кг вероятно развитие признаков интоксикации. LD₅₀ при оральном применении у бигля составляет 80 мг/кг. У данных собак P-гликопротеидная помпа эндотелиальных клеток головного мозга предотвращает поступление препарата в головной мозг на уровне гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).

У части собак (колли, шелти, австралийская овчарка, старая английская овчарка и их помеси) несущих измененный ген P-гликопротеина отмечается нарушение проницаемости ГЭБ для ивермектина, что приводит к проникновению препарата в ткани головного мозга и его накоплению (интоксикация). У данных собак, однократная доза 100-500 мкг/кг может вызывать признаки интоксикации, однако рекомендуемую дозу для предотвращения дирофиляриоза (0,006 мг/кг PO ежемесячно) они переносят хорошо.

Кошки.

Кошки более восприимчивы к токсическому воздействию чем собаки, безопасная доза при использовании ивермектина per os составляет порядка 0,5-0.75 мг/кг.

При назначении per os, порядка 95% абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Первично выделяется неизмененным через кишечник (механизм сходный с таковым в ГЭБ) , небольшая часть метаболизируется в печени. Период полувыведения у собак составляет порядка 2 дней.

Ивермектин изначально рассматривался как агонист нейротрансмиттеров γ-аминомасляной кислоты ГАМК, однако на данный момент действие макролидов объясняется воздействием на глутаматные ворота хлоридных каналов центральной нервной системы (ЦНС). Макролиды обладают высоким сродством с данными каналами, вызывая приток хлоридов – что вызывает гиперполяризацию нейронов и предотвращает образование и проведение потенциалов. У паразитов данное действие приводит к параличу и смерти, у животных ГЭБ предотвращает поступление и накапливание макролидов в головном мозгу.

При интоксикации ивермектином основные клинические проявления связаны с воздействием препарата на головной мозг животного. Признаки могут развиваться как по причине острой передозировки при разовом введении препарата так и при назначении на ежедневной основе (пр. лечение демодекоза). Начальные признаки включают тремор, атаксию, дезориентацию, гиперсаливацию и/или вокализацию. При достаточно высокой дозе препарата, животное в последующем впадает в коматозное состояние. К другим вероятным признакам относят слепоту, миоз или мидриаз а также страбизм.

Предположительный диагноз высокой степени вероятности – история назначения препарата и характерные клинические проявления. (особенно у предрасположенных пород).

Концентрация ивермектин и других макролидов может быть определена в печени, жировой ткани и сыворотке, но это слабо корелируют с выраженностью отравления ввиду того что концентрация макролидов именно в головном мозгу определяет клинические проявления.

У собак при отравлении ивермектином, введение физостигмина приводит к временному разрешению клинических признаков, но данный тест окончательно не подтверждает диагноз, ввиду того что при некоторых других патологиях может наблюдаться сходный ответ.

Также у собак доступны тесты для определения мутантного MDR1 генотипа, хотя данные тесты не подтверждают диагноз, но они выявляют животных собак с повышенным риском отравления макролидами.

При отравлении макролидами нет специфических антидотов, лечение исключительно симптоматическое и поддерживающее (инфузионная терапия, энтеральное и парентеральное питание, физиотерапия и прочее).

Физостигмин хотя и обладает способностью временно разрешать клинические проявления у собак, все же не рекомендован для терапии интоксикации ввиду отсутствия специфического антагониста и вероятности развития различных побочных эффектов.

Большинство животных имеют благоприятные прогнозы при соответствующем уходе и поддерживающей терапии. Длительность лечения зависит от дозы препарата, и может занимать от одного дня до нескольких недель. Животные выжившие после комы, обычно не имеют каких либо неврологических нарушений и полностью выздоравливают.

Препараты для разных видов животных различаются в составе химических соединений. Это связано не только с видоспецифичностью паразитов, но с отличающимся строением организма и функционированием некоторых систем.

При отравлении антигельминтными препаратами преимущественно поражается центральная нервная система, которая регулирует работу жизненно важных органов. Как следствие, происходит угнетение дыхательного цента, сердечно – сосудистой системы.

Ивермектин – полусинтетический макроциклический лактон, получаемый путем ферментации гриба Streptomyces avermitilis. Обладает широким спектром действия против гельминтов, действуя непосредственно на нервную систему паразита. Тем самым вызывает его обездвиживание и гибель.

В высоких дозах обладает токсичностью. У пород, имеющих генетическую мутацию гена MDR1 (колли, бордер – колли, шелти, бобтейл, австралийская овчарка, английская овчарка, белая швейцарская овчарка, длинношерстный уиппет и метисы), даже незначительные дозы могут привести к сильнейшим расстройствам в организме и гибели животного. Также, известно о случаях отравления у кошек и экзотических животных.

Лечение отравления ивермектином.

Специфического антидота, нейтрализующего действия ивермектина нет.

При отравлении ивермектином необходимо как можно быстрее вызвать рвоту (внутрь 3% Перекись водорода 1-2 мл/кг), если прошло не более 2-х часов после проглатывания. Дать энтеросорбенты.

Поддерживающая и симптоматическая терапия: введение противосудорожных препаратов, внутривенное введение растворов для поддержания кровоснабжения и гидратации организма, оксигенотерапия. Применение препаратов, нормализующих дыхательную функцию.

Необходимо контролировать температуру, артериальное давление, частоту сердечных сокращений, частоту дыхательных движений.

Коммерческое название препаратов: Ивермек, Новомек, Барс спот – он, Диронет, Баймек, Отодектин и др.

Мильбемицин макроциклический лактон, получаемый в результате ферментативной деятельности Streptomyces hygroscopicus var. Aureolacrimosus. Моксидектин – полусинтетическое соединение из группы мильбемицинов.

Оба вещества обладают высокой противопаразитарной активностью, действуя на нервно – мышечную систему паразита, вызывая паралич. Не рекомендуется больным и ослабленным животным, а также моложе 6- недельного возраста и массой менее 500 грамм.

Собакам с мутацией MDR1 гена препараты мильбемицина можно применять.

При значительной передозировке у некоторых собак могут наблюдаться угнетенное состояние, слюнотечение, парез мышц, дрожь и (или) неровная походка. Может также наблюдаться рвота, диарея, вялость, атаксия,тремор.

Лечение отравления мельбимицином.

Специфического антидота нет. При подозрении на отравление необходимо вызвать рвоту (если после поступления препарата прошло не более 2-х часов). Внутрь 3% Перекись водорода 1-2 мл/кг. Внутрь энтеросорбенты.

Необходимо как можно быстрее доставить животное в ветеринарную клинику для оказания поддерживающей и симптоматической терапии. Коммерческое название препаратов: Мильбемакс, Милпразон, Адвокат.

Да, на вес 3 кг доза ивермектина 0,1-0,15 мл. Прогноз осторожный, необходимы срочные меры по устранению интоксикации – скорее всего капельницы и пр.

ОТРАВЛЕНИЕ ИВЕРМЕКТИНОМ

Ивермектин – противопаразитарный препарат группы макролидных эндектоцидов, получают при ферментации грибов рода Streptomyces.

В данную группу входят такие препараты как абамектин, дормектин, мельбемицин оксим и моксидектин, обладающие сходным токсическим действием.

Ивермектин – агонист для ГАМК нейротрансмиттеров.

У млекопитающих данные ГАМК-содержащие нейроны и рецепторы располагаются в ЦНС, у членистоногих и нематод – преимущественно в периферической нервной системе, особенно в нервно-мышечных соединениях.

Соединение ивермектина с мембраной нейрона у членистоногих и нематод приводит к вялому параличу .

Ивермектин при поступлении в головной мозг млекопитающих проявляет ингибирующее действие сходное с ГАМК.

Признаки нейротоксичности включают атаксию, тремор, симметричный или ассиметричный тетарапарез, ступор и иногда кому.

Описаны проявления мидриаза и слепоты.

Быстрое наступление признаков может вести к коме с большей вероятность.

У кошек симптомы токсического действий включают возбуждение, вокализацию, мидриаз, парез задних конечностей и тремор, и некоторые другие .

Предположительный диагноз с высокой долей вероятности – воздействие препарата и соответствующие клинические признаки (особенно у предрасположенных пород).

Специфические антидоты отсутствуют.

Лечение исключительно симптоматическое и поддерживающее (инфузионная терапия, энтеральное и парентеральное питание, физиотерапия и прочее).

Физостигмин для временного вывода из комы в диагностических целях или для самостоятельного приема пищи животным.

Прогнозы хорошие при соответствующем уходе и поддерживающей терапии.

Выздоровление может занять несколько недель.

Характеристика вещества Ивермектин

Относится к авермектинам.

Фармакология

Оказывает противовоспалительное действие путем подавления выработки воспалительных цитокинов, индуцированной липополисахаридами. Противовоспалительные свойства ивермектина наблюдались на моделях воспалительных процессов кожи у животных. Ивермектин также вызывает гибель паразитов, главным образом посредством селективного связывания и высокого сродства к глутаматрегулируемым хлорным каналам, находящимся в нервных и мышечных клетках беспозвоночных. Механизм действия ивермектина при лечении воспалительных поражений кожи при розацеа до конца неизвестен, но может быть связан как с противовоспалительными эффектами, так и со способностью вызывать гибель клещей Demodex, которые, в свою очередь, могут являться фактором, вызывающим воспаление кожи.

Всасывание. Всасывание ивермектина оценивали в клиническом исследовании с участием взрослых пациентов с тяжелой степенью папулопустулезной формы розацеа, применявших максимально допустимую дозу. В равновесном состоянии (после 2 нед лечения) самые высокие средние (± стандартное отклонение) концентрации ивермектина в плазме крови отмечались в течение (10±8) ч после применения (С_mах — (2,1±1) нг/мл, диапазон — 0,7–4 нг/мл), а самая высокая средняя (± стандартное отклонение) AUC_0–24 составила (36±16) нг·ч/мл, диапазон — 14–75 нг·ч/мл). Системная экспозиция ивермектина достигала плато к концу второй недели лечения в условиях равновесного состояния. При более длительном лечении в исследованиях III фазы показатель системной экспозиции ивермектина оставался тем же, что и после двухнедельного лечения. В условиях C_ss уровни системной экспозиции ивермектина (AUC_0–24 (36±16) нг·ч/мл) были ниже, чем после однократного приема внутрь 6 мг ивермектина здоровыми добровольцами (AUC_0–24 (134±66) нг·ч/мл).

Распределение. Исследование in vitro показало, что связывание ивермектина с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) составляет более 99%. Значимого связывания ивермектина с эритроцитами не наблюдалось.

Метаболизм. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека и рекомбинантных ферментов CYP450 было отмечено, что ивермектин метаболизируется главным образом за счет CYP3A4 .

Исследования in vitro показали, что ивермектин не ингибирует изоферменты CYP1А 2, CYP2А 6, CYP2В 6, CYP2С 8, CYP2С 9, CYP2С 19, CYP2D6 , CYP3А 4, CYP4А 11 или CYP2Е 1. Ивермектин не индуцирует экспрессию изоферментов CYP1А 2, CYP2В 6, CYP2С 9 или CYP3А 4) в культуре гепатоцитов человека. Два основных метаболита ивермектина (3″-О-деметиливермектин и 4а-гидроксиивермектин) были выявлены в ходе клинического исследования фармакокинетики при применении максимально допустимой дозы этого средства и изучены при проведении II фазы клинических исследований. Подобно исходному соединению, метаболиты достигали равновесного состояния к концу второй недели лечения, признаков накопления не отмечалось в период до 12 нед . Кроме того, системная экспозиция метаболитов (оценена с использованием С_mах и AUC), полученная в равновесном состоянии, была гораздо ниже таковой для ивермектина после приема внутрь.

Выведение. Конечный T_1/2 в среднем составил 6 дней (примерно 145 ч, диапазон 92–238 ч) у пациентов, наносивших ивермектин на кожу 1 раз в сутки в течение 28 дней в ходе клинического исследования фармакокинетики при применении максимально допустимой дозы. Выведение из организма зависит от степени всасывания после местного нанесения. Фармакокинетика ивермектина не изучена у пациентов с нарушением функции печени и почек.

Применение вещества Ивермектин

Воспалительные поражения кожи при розацеа (папулопустулезная форма) у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность для данной возрастной категории не изучалась).

Ограничения к применению

Нарушение функции печени.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о применении ивермектина у беременных женщин ограничены. Исследования репродуктивной токсичности при приеме ивермектина внутрь показали, что он обладает тератогенным потенциалом у крыс и кроликов, однако в связи с низким системным воздействием при наружном применении в рекомендованной дозировке риск фетотоксичности у людей невысок. Применение ивермектина во время беременности противопоказано.

После приема внутрь низкие концентрации ивермектина экскретируются в грудное молоко. При наружном применении выделение ивермектина в грудное молоко не изучалось. Фармакокинетические и токсикологические данные, полученные по результатам проведенных исследований на животных, также указывают на выделение ивермектина в грудное молоко. Риск для грудного ребенка не может быть исключен. В случае необходимости применения ивермектина следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Ивермектин

Наиболее частые нежелательные реакции, такие как чувство жжения, раздражение кожи, зуд и сухость кожи, были отмечены менее чем у 1% пациентов, получавших лечение ивермектином при проведении клинических исследований.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто (≥1/10) — чувство жжения кожи; нечасто (≥1/1000, ЛС не проводились. Одновременное применение с другими средствами для наружного и системного применения для лечения розацеа не изучено. Следует соблюдать осторожность при одновременнном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 , поскольку концентрация ивермектина в плазме крови может значительно повышаться.

Передозировка

Симптомы: при случайном или значительном воздействии неизвестных количеств ветеринарных форм ивермектина на человека (проглатывание, вдыхание, парентеральное введение или попадание на поверхность тела) наиболее часто отмечались кожная сыпь, отек лица, отек век, головная боль, головокружение, астения, тошнота, рвота и диарея. Другие зарегистрированные нежелательные реакции включают судороги, атаксию, одышку, боль в животе, парестезию, крапивницу и контактный дерматит.

Лечение: при случайном приеме внутрь проводится симптоматическая терапия, включающая парентеральное введение жидкостей и электролитов, поддержку дыхания (обеспечение подачи кислорода и при необходимости ИВЛ) и вазопрессоры (при наличии выраженного снижения АД). Для предотвращения всасывания попавшего внутрь ивермектина может быть показано провоцирование рвоты и/или срочное промывание желудка с последующим применением слабительных средств и других мер устранения интоксикации.

Меры предосторожности вещества Ивермектин

Компоненты готовой лекарственной формы ивермектина могут вызывать местные реакции со стороны кожи (например контактный дерматит), аллергические реакции ( в т.ч. замедленного типа), раздражение кожи.

После применения необходимо вымыть руки.

После высыхания можно наносить косметические средства.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Ивермектин не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Абамектин, ивермектин и дорамектин относятся к авермектинам – макроциклическим лактонам, обладающими нейротоксичным действием. Их используют в сельском хозяйстве, медицине и ветеринарии в качестве противопаразитарных средств. Впервые авермектины обнаружили в культуре почвенных актиномицет Streptomyces avermitilis в 1978 году. В ходе исследований ученые изолировали восемь авермектинов. Абамектин является смесью двух из них, а дорамектин – самостоятельным веществом. На основе абамектина химики создали ивермектин.

Абамектин входит в состав биоинсектицидов, которые применяют в сельском хозяйстве для борьбы с нематодами, клещами и вредными насекомыми. Ивермектин и дорамектин входят в состав различных медицинских и ветеринарных препаратов для лечения от эндо- и эктопаразитов, таких, как разнообразные глисты, а также вши, чесоточные клещи и личинки оводов. Эти и другие авермектины используют для профилактики и лечения заболеваний у кошек и собак, а также у крупного рогатого скота, лошадей, овец, коз и других животных. С помощью ивермектина в странах Африки и Латинской Америки лечат онхоцеркоз (речную слепоту) и филяриатозы.

Долгое время считалось, что авермектины обладают только антипаразитарным эффектом. Однако по некоторым данным ивермектин, возможно, имеет противовирусные и антибактериальные свойства.

Большинство авермектинов связываются с ГАМК-зависимыми хлорными каналами и вызывают торможение нервной системы. У нематод, клещей и насекомых это приводит к параличу. Ивермектин действует иначе: он связывается с глутамат-зависимыми хлорными каналами, что также вызывает у насекомых паралич.

Эти препараты относительно безопасны для млекопитающих, поскольку соответствующие ионные каналы у них присутствуют, в основном, в центральной нервной системе, а к другим ионным каналам авермектины имеют низкое сродство. В норме эти вещества не могут действовать в ЦНС, поскольку неспособны преодолевать гематоэнцефалический барьер. Однако если его целостность нарушена из-за менингита или по какой-то другой причине, а также при отравлении очень высокими дозами авермектинов они действуют в центральной нервной системе, вызывая очень тяжелое, вплоть до паралича и комы, отравление. Отравление меньшими дозами этих веществ проявляется в тошноте и рвоте, атаксии, вялости и судорогах.

Открытие авермектинов имеет очень большое значение как для медицины, так и для сельского хозяйства. Животные, зараженные паразитами, менее продуктивны, а в некоторых случаях их мясо не допускается к продаже. Применение этих средств позволяет избавляться от экто- и эндопаразитов. Однакоиспользование авермектинов имеет достаточно серьезные последствия.

Эти вещества выводятся из организма с фекалиями, в переработке которых участвуют и личинки насекомых, для которых эти препараты токсичны. При определенных обстоятельствах навоз коров, получавших авермектины, дольше остается в поле. Кроме того, фекалии, а с ними и авермектины, могут попадать в воду. В таком виде они представляют опасность для водных беспозвоночных, особенно для дафний, а также для пчел, которые иногда набирают воду из луж.

Авермектины быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте и распространяются по организму, проникая в том числе в молоко. Среди хронических эффектов авермектинов, изученных на животных, отмечают, в основном, снижение (или увеличение) массы тела, а также повышенную смертность среди новорожденных детенышей. У людей, принимавших эти препараты, иногда отмечали тахикардию, головные боли, головокружение и бессонницу. С приемом ивермектина в терапевтических целях связывают также снижение четкости зрения и конъюнктивиты, которые проходят через несколько дней после отмены препарата. Некоторые люди гиперчувствительны к этим средствам. Следовательно, содержание авермектинов в продуктах питания и в окружающей среде необходимо конт ролировать.

В Российской Федерации и странах Таможенного Союза содержание авермектинов в пищевых продуктах ограничивают “Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)”. В 15 главе II раздела (“Требования к пестицидам и агрохимикатам”) указаны максимально допустимые уровни содержания абамектина, дорамектина и ивермектина в продуктах растительного и животного происхождения.

Для анализа авермектинов удобно использовать тест-системы на основе метода ИФА. Они позволяют быстро определять содержание авермектинов в пробах и обладают высокой чувствительностью.